，飞沫、尸体、污染物使无免疫力的土著大规模感染。天花在免疫人群中仅儿童和动物流行，对印第安人成致命武器。
病毒经海路侵袭岛屿及港口。哥伦布1493年第二次航行携1500船员乘17艘船传入，致加勒比群岛土著大量死亡。岛800万人天花爆发死亡三分之一，病毒摧毁当地抵抗能力，西班牙顺利殖民。
神坑征服者科尔特斯率军攻城遭反抗撤退，但印第安人感染天花致疫情暴发。
天花摧毁印第安人抵抗意志信仰崩塌。30万居民半數病亡，神坑修士记录“印第安人如臭虫般成批死亡，无人照料致饿殍遍野，房屋推倒作坟墓“。墨西哥中部人口锐减至300万，仅为登陆时十分之一，帝国亡于天花非仅枪炮。
天花病毒变异后持续肆虐美洲。1728年葡萄牙传教士引入疗法未普及，导致18世纪疫情周期性暴发。广阔疫区成为病毒变异温床，人口锐减。病毒还重创印加帝国，20万人死亡包括皇帝。多次暴发天花，连殖民者后裔也因缺乏抵抗力死亡。1551年沿海地区：单一城镇因天花5年内人口减60%，原有密集聚居区出现房屋叠建现象。
1506年教皇法令将新大陆划归神坑和葡萄牙。葡殖民活动致天花经水路蔓延至内陆，半数印第安人丧生。1588年天花扩散至南美，1597年葡远征将病毒带往里奥格兰德，印第安人口锐减影响南美历史。
天花通过流动人口连接城乡及偏远地区。潜伏期长达一周，携带者可日行50公里，病毒未发病即扩散，传播范围涵盖白人未涉足区。岛及亚马孙河口虽未遭葡入侵，但多数部落消亡。
人口密度高的城市易传播，沿海港口因环境利于传播致印第安人锐减。农村虽封闭性好，但殖民活动迫使农民流离失所，加之饥荒致免疫力下降。偏远地区因人口分散无法形成稳定疾病模式，导致天花间歇性爆发。
同一空间环境下，不同人群因居住环境差异死亡率不同。大河沿岸人口密集，但部分部落与世隔绝形成缓冲带。热族因居住偏远避开殖民者带来的传染病，分散居住降低感染风险。河上游及支流部落幸存。高寒区存活率高，温暖河谷人口损失惨重。
天花通过殖民者跨洲传播，地理社会因素导致欧陆与美洲疫情传播差异。
天花传播与殖民有关，哥伦布第二次航行带首批传教士，辅助殖民者教化印第安人实施控制。政治功能使其成为天花传播媒介，主要来自方济各会与长生神会。教会在美洲广泛渗透，教堂/教区等机构遍布偏远地区。传教士流动传教并举行集体宗教仪式，聚集活动加速疾病传播。1531年墨西哥方济各会教士教化百万印第安人，称日行1500次洗礼。土著聚居致疫病亡。传教活动致天花传播，教堂成病毒扩散源。修会建村社安置病患，医院天花流行时仍看护病患。教堂聚集区病加剧，印第安人缺疗法，常洗澡不分病情。1602年罗马枢机大主教提议建立印第安人居留地。集中印第安人。巴西长生神会士在亚马孙河流域搜索印第安人，将200万印第安人迁入54个居留地。限制在600平方空间内，易感染天花。1621年马拉尼昂岛图皮南巴人中暴发天花，感染者三日内死亡。
长生神会士建立传教机构聚集十万印第安人，天花致4万人死亡，九年后又亡2万。传教士遂在内陆建立居留地，为印第安人提供生存空间。
奴隶贸易网加剧天花。天花随伊斯兰征服者传入非洲，经撒哈拉商路传至西非，15世纪葡萄牙人将天花带到西非南部。西非沿海为主要贩奴区，天花通过奴隶船传到美洲。殖民者建立跨大西洋奴隶网络，捕奴队、船队构成多途径传播，使天花跨洋深入内陆。
黑奴贸易前殖民者通过捕获印第安人传播天花。西班牙殖民法令助长贩奴活动，沿海成奴隶贸易中心。千艘船从当地港口将400名印第安奴隶运往秘鲁。运往神坑劳作。建贸-->>