易站后，天花致沿海人灭绝。
奴隶贸易致人口混杂，加速天花跨区域传播。因黑奴价格200比索，殖民者转向廉价土著奴隶。荷兰海盗掠夺致黑奴短缺，圣保罗捕奴队遂深入内陆抓捕印第安人，将天花带入腹地。
印第安人大批死亡迫使殖民者寻求新劳力。非洲人因与欧洲人存在交叉免疫且抗病性强，成替代选择。15世纪葡萄牙船队取代阿拉伯商队进入非洲时将天花传入该地。1500年神坑王室令奥万多总督向西印度输送黑奴，国王批准运送强壮黑奴至金矿。部分分配至古巴等地。同年爆发天花三分之一人口死亡。1520年古巴总督登陆时携带患病黑奴，致天花蔓延新大陆。非洲黑奴大量输入殖民地，葡巴建立稳定奴隶贸易，分布于甘蔗园。1550年巴西种植园已使用非洲黑奴，输入135万。1555年西葡属美洲爆发的天花源自非洲黑奴贸易渠道。
奴隶船成传播媒介：葡萄牙奴隶船通过密集装载，将黑奴折叠塞入船舱，密闭空间加剧感染风险。未感染者在上船中被传染，船员群体混杂且卫生恶劣，船舱拥挤与污秽为病毒传播创造温床。奴隶船上传染病致死者增多，停靠码头如尸骨存放所。船队抵美后，港口成黑奴贸易集散中心。天花随贸易活动扩散。黑奴骨瘦如柴、赤裸入院，病死后嘴塞苍蝇。幸存者病奴成天花宿主。